Прототип XP-51B впервые был поднят в воздух Бобом Чилтоном 30 ноября 1942 года. Выяснилось, что химическая реакция между материалами, из которых была выполнена система охлаждения, и гликолевым теплоносителем приводила к засорению радиатора. В го же время, из-за введения в конструкцию вторичного теплообменника, потребовалось увеличить размеры радиатора и, соответственно, его воздухозаборника. Новая конструкция создавала в полёте сильный шум. и ее пришлось переделать. Новый воздухозаборник установили на втором ХР-51В, 41-37469. Испытания показали, что максимальная скорость и потолок ХР-51В увеличились по сравнению с «Мустангами», оснащенными моторами Алиссон, на 80,4 км/ч и 3000 м соответственно. Предварительные оценки, сделанные инженерами Норт Америкэн, были столь впечатляющими, что Армейский авиакорпус заказал 400 Р-51В за три месяца до первого испытательного полёта XP-5IB.

Завод фирмы в Лос-Анджелесе не мог справиться с заказом на 400 самолётов от ВВС США и 1000 самолётов от RAF. Требовалось второе предприятие. Норт Американ имела второй завод в Далласе, Техас, но он был занят производством бомбардировщиков В-24 «Либерейтор». Дополнительный заказ на ещё 1350 Р-51В от ВВС США поставил точку в этом деле — в Далласе перешли на выпуск «Мустангов». Изготовленные там самолеты практически не отличались от машин, выпускавшихся в Лос-Анджелесе, но имели обозначение Р-51С. Первый серийный Р-51В взлетел 5 мая 1943 года, а в августе состоялся первый полёт серийного Р-51С.

Первые серийные «Мустанги» с моторами «Мерлин» появились в Европе в сентябре 1943 года.